В школе он увлекался различными видами спорта, в том числе баскетболом и борьбой, но травма шейного позвонка навсегда поставила крест на его спортивной карьере. Тогда он записался в школьный драмкружок и стал одним из лучших актеров в школе. По окончании школы Хоффман уехал в Нью-Йорк и поступил в Нью-Йоркский университет на отделение драмы. В те годы он работал барменом, официантом и даже телохранителем.
«Мне было 24 года, у меня не было никаких перспектив, но я не отчаивался, - вспоминал он впоследствии. - Я не рассчитывал сделать карьеру, я думал, что всегда буду играть для собственного удовольствия, а не ради денег. А о кино я даже не мечтал!»
Постоянный актёр и близкий друг Пола Томаса Андерсона, снявшего его во всех своих проектах (кроме «Нефти»): «Роковая восьмёрка», «Ночи в стиле буги», «Магнолия», «Любовь, сбивающая с ног» и «Мастер». В 2006 году Хоффман получил множество наград, в том числе «Оскар», за главную роль в байопике «Капоте», а в 2012 был признан лучшим актёром Венецианского кинофестиваля за роль в драме «Мастер».
В 1991 г. дебютировал в польском независимом кино «Cheat». Его карьера строилась преимущественно на ряде выразительных эпизодических ролей в независимом кинематографе. Хоффман принимал участие практически во всех фильмах Пола Томаса Андерсона (за исключением фильма «Нефть»). С достаточной регулярностью он снимался в голливудских фильмах: «Побег», «Смерч» и «Целитель Адамс». Лишь в 2003 г. Филип Сеймур Хоффман получил свою первую главную роль в фильме «Одержимый».
Свою самую значимую пока роль Хоффман сыграл в 2005 г. в фильме «Капоте» по драме Беннетта Миллера, завоевавшем не только благосклонность кинокритиков, но и принёсшем актёру «Оскар» за лучшую мужскую роль. В том же году Хоффман снялся в фильме «Миссия невыполнима 3».
«Он никогда не получит 20 миллионов за роль, - говорил Джоэл Шумахер, снявший Хоффмана в картине «Без изъяна», - но зато он никогда не остался бы без работы. Он всегда был готов идти за режиссером куда угодно. Он не боялся произносить непроизносимое, проделывать невозможное и отвечать за любые последствия».
Хоффман считал, что лучшей характеристики для актера просто не может быть: «Зачем мне 20 миллионов? Мне хватает моей холостяцкой квартиры в Манхэттене и прогулок по Гринвич-вилледжу. Главное - иметь возможность сниматься, играть разные роли. Лучше всего я понимаю себя в тот момент, когда играю других людей. В чужой шкуре мне гораздо комфортнее, чем в своей собственной».
В 2008 г. Филип Сеймур Хоффман номинирован на «Оскар» за лучшую мужскую роль второго плана в фильме «Война Чарли Уилсона» режиссёра Майка Николса, а годом позже актёр ещё раз выдвигался на эту же премию за роль заботливого святого отца Флинна в драме «Сомнение».
2012 год принёс Хоффману роль харизматичного лидера обширного религиозного движения в картине своего старого друга Пола Томаса Андерсона «Мастер». Этот образ был отмечен кубком Вольпи Венецианского кинофестиваля и очередными номинациями на премии «Оскар», «Золотой глобус» и BAFTA.
В 1999 году познакомился с костюмершей Мими О’Доннелл. У них трое детей: сын Купер Александр, родившийся в марте 2003 года, дочери Таллула (ноябрь 2006 г.) и Вилла (октябрь 2008 г.).
Последнюю роль исполнил в заключительной части серии фильмов «Голодные игры», премьера которой состоится в 2015 году, а на публике в последний раз появился за две недели до кончины, на «сандэнсовской» презентации триллера «Особо опасен». Окружающие отмечали, что он выглядел «взъерошенным и бледным», отказался от любых интервью.
2 февраля 2014 года 46-летний Хоффман скоропостижно скончался в своей нью-йоркской квартире, предположительно, от передозировки наркотиков.