Родился Нил в семье ирландских эмигрантов Кэтрин и Фрэнка МакДонаф в Дорчестере, штат Массачусетс. Рос Нил в городке Барнстейбл; еще в школе он впервые попробовал себя в качестве актера – ему довелось исполнить роль Снуппи в постановке «Ты хороший человек, Чарли Браун». С первого же раза он получил просто море рукоплесканий; воодушевленный подобным везением, Нил отправился учиться актерскому мастерству в Лондонскую Академию Драматических Искусств и Наук – сразу после окончания Университета Сиракуз в 1988-ом. Вскоре после окончания учебы он уже работал в профессиональном театре; в 1991-ом ему даже дали премию «Dramalogue Award» в категории «Лучший актер» за роль в постановке «Away Alone».
На экране МакДонаф дебютировал в 1990-ом, сыграв небольшую роль в супергеройском боевике Сэма Рэйми «Человек тьмы»; впрочем, еще до этого ему довелось сыграть целый ряд ролей в телесериалах и телефильмах. В 1991-ом он сыграл Лу Герига в картине канала NBC «Babe Ruth»; его игру отметили многие критики и он сразу стал существенно более заметной фигурой. Не менее полезной для его репутации оказалась картина Фрэнсиса Форда Копполы «Белый карлик», вышедшая в 1995-ом на канале Fox. Примерно в то же время МакДонаф активно занимался озвучкой – так, именно его голосом изъяснялся доктор Брюс Бэннер в мультсериале «Невероятный Халк». В 1996-ом Нил осуществил свою давнюю мечту и попал на мостик легендарного «Энтерпрайза» в «Звездный путь: Первый контакт».
В конце девяностых Нил активно работал как в кино, так и на телевидении; впрочем, ни один из его проектов так и не принес ему особой славы. Все изменилось с выходом «Братья по оружию» – именно здесь ему удалось в полной мере продемонстрировать свои актерские таланты, сыграв лейтенанта Линна Комптона, переживающего сильнейшее потрясение после созерцания гибели двух своих друзей на поле боя. Именно в качестве Комптона Нил привлек внимание самого Стивена Спилберга, снявшего его в 2002-ом в научно-фантастическом триллере «Особое мнение». Вообще, 2002-ой стал вершиной карьеры МакДонаф – чуть позже он сыграл еще одну крупную роль, в криминальной драме «Boomtown». Несмотря на теплый прием критиков, сериал протянул недолго, однако свою порцию комплиментов Нил получить успел; ему даже дали премию «Золотой Спутник» в категории «Лучший актер второго плана».
Следом за «Бумтауном» было «Медицинское расследование», спин-офф сериала «Третья смена» о команде сыщиков из Национального Института Здоровья, ведомых ветераном Войны в Заливе в исполнении МакДонаф. Не оставил Нил и кинематограф – многие запомнили его по роли друга Дуэйна «Скалы» Джонсона в картине «Широко шагая» и армейского капитана, ведущего отряд на Иводзиму в «Флаги наших отцов».
Следующие картины с его участием шли в прокате достаточно вяло – среди них были ремейк классического триллера «Попутчик» и триллер с Аль Пачино «88 минут». В конечном итоге МакДонаф принял решение вернуться на телевидение. Сыграв в целом ряде малоизвестных сериалов и фильмов, он, наконец, получил крупную роль – Дэйва Уильямса из сериала «Отчаянные домохозяйки».
В 2009-ом МакДонаф исполнил роль Бизона в не особо удачном проекте «Уличный боец: Легенда о Чан-Ли».
в 2011 режиссер Джо Джонстон в ленту "Первый мститель" пригласил на главные роли Нила МакДонафа, Криса Эванса и Сэмюэля Л. Джексона, и явно "попал в яблочко". Фильм довольно увлекательно раскрыл сюжет, в котором Стив Роджерс, не пригодный для военной службы, добровольно вызвался для совершенно секретной научно-исследовательской работы.
Личная жизнь
У Нила и его жены Руве Робертсон четверо детей — сын Морган Патрик (род. 2005), дочери Кэтрин Мэгги (род. 2007), Лондон Джейн (род. 2010) и Кловер Элизабет (род. 2011).