Отец – профессор в университете штата Канзас, а мать – диетолог. Родители развелись, когда Джеймсу было 9 лет.
У актёра есть две сестры — Дженнифер и Элизабет, и два брата — Джефф и Роберт.
Во время отдыха с семьей на Гавайях, Джеймс встретился с актером Кирк Камероном и с его сестрой актрисой Кэндис Камерон Буре. После знакомства они предложили Джеймсу посетить Лос-Анджелес, таким образом Джеймс стал актером. После года учебы, Джеймс бросил Университет и переехал в Лос-Анджелес.
Попробовать актерскую стезю его убедила мать, в десятом классе школы предложившая ему записаться в класс драмы. Он оказался очень органичен на сцене, и с шестнадцати лет не только играл главные роли в студенческих постановках, но и подрабатывал диктором на работал диктором на одном из местных телеканалов. Поступил в Университет Штат Оклахомы, однако надолго его не хватило, и уже в возрасте 20 лет он бросил обучение и перебрался в Лос-Анджелес, намереваясь сделать актерскую карьеру.
На начальном этапе своей карьеры работает практически исключительно на телевидении, играя малозаметные роли в различных телесериалах, вроде «Блоссом» (1991 - 1995) «Нас пятеро» (1994 - 2000), «За гранью возможного» (1995 - 2002), телефильмах «Белый ужас» (1994), «На грани невинности» (1997), «Крестная мать» (1997) и др. Прорыв в большом кино состоялся с выходом картины Disturbing Behavior, двойника Факультета, где Марсден исполнил главную роль.
Внимание кинокритиков и серьезных продюсеров актеру удается привлечь, сыграв в триллере «Непристойное поведение» (1998). После этой роли дела пошли в гору. Закрепив успех ролью в картине картинах «Люди Икс» (2000), недостатка в ролях более не испытывал. В числе наиболее успешных картин с участием Джеймса, вышедших в прокат после 2000 года: «Трасса 60» (2002), «Люди Икс 2» (2003), «Дневник памяти» (2004), «Люди Икс: Последняя битва» (2006), «Возвращение Супермена» (2006) и «Лак для волос» (2007).
В 2000 году Джеймс женился на Лизе Линде, на дочери легендарного композитора музыки кантри - Денниса Линде. Пара поженилась 22 июля 2000 года, они воспитывают сына Джека Холдена, родившейся 1 февраля 2001 года и дочь Мэри Джеймса, родившейся 10 августа 2005 года.
В 2011 году брак Джеймса и Лизы расспался. Но они остались хорошими друзьями, ради своих детей.