В подростковом возрасте Марк начал часто навещать отца, который владел салуном в Нью-Йорк-Сити. Юный МакДермотт подрабатывал в баре своего родителя, подавая спиртные напитки и разнимая время от времени дерущихся между собой посетителей заведения. Также довольно часто они с отцом вместе ходили в кино.
Третьей женой отца Марка была Ив Энцлер (автор пьесы «Монологи вагины»), которая усыновила Марка, когда ему уже исполнилось 19 лет. Очень скоро она развелась с его отцом. У Марка с мачехой сохранились теплые отношения, и она поддерживала его в актерской карьере, а также специально писала для него роли в своих пьесах. Когда у Энцлер случился выкидыш, Марк решил взять себе имя ее неродившегося ребенка и стал именоваться Диланом. Вскоре Дилан окончил две школы актерского мастерства.
МакДермотт сыграл роль Криса в картине 1989 г. «Смерч» («Twister»), рассказывающей о человеке, который пытается спасти свою девушку и дочь от их фанатичной семьи. В этом же году он снялся в фильме «Неоновая империя» («Neon Empire»), истории о «взлете и падении» одного человека в Лас-Вегасе. Но первый большой прорыв в актерской карьере у него состоялся в фильме «На линии огня» («In the Line of Fire»). В 1998 г. Дилан попал в список 50 самых красивых людей планеты по версии журнала «People».
В 2004 г. Дилан снялся в четырехсерийном триллере «Сеть» («The Grid») с Джулианной Маргулис, играя спецагента ФБР Макса Кэнери.
МакДермотт снимался еще во многих фильмах и сериалах, участвовал в театральных постановках.
Он снялся в двух недолго живущих сериалах: «Big Shots» в 2007 и «Dark Blue» в 2009—2010 годах. В 2011 году он получил одну из главных ролей в сериале «Американская история ужасов». Его следующим проектом стала роль отца главного героя в экранизации романа «Хорошо быть тихоней» в 2012 году. В 2013 году он снялся в закрытом после одного сезона сериале «Заложники» с Тони Коллетт, а в 2014 году получил основную роль в сериале «Сталкер» с Мэгги Кью.
19 ноября 1995 г. Дилан женился на актрисе ирландско-персидского происхождения Шиве Афшар Роуз. У них родились двое дочерей: Колетт в 1996 г. и Шарлотта Роуз в 2005 г. В конце 2007 г. в прессе появились слухи об их размолвке, а в начале 2009 г. стало известно о завершении бракоразводного процесса.