Полсон училась в бруклинской средней школе, на лето приезжая в Тамп к любимому отцу и двум своим сестрам. В юности Сара уже получила актерский опыт, так что в своем выборе в будущем она была уверена. В 1989-м ее приняли в драматическую программу средней школы исполнительских искусств LaGuardia в Нью-Йорке, после чего она поступила в американскую Академию драматических искусств.
Дебют на нью-йоркской сцене Полсон состоялся в 1994-м, когда 19-тилетняя актриса получила должность дублера в возрожденной бродвейской пьесе 'The Sisters Rosenweig', а также роль в небродвейской постановке 'Taking Pictures'. В этом же году Сара сыграла свою первую телевизионную роль, Мэгги Коннер, в сериале 'Закон и порядок'. Ее съемка в криминальном сериале переросла в теледраму с ее участием 'Наконец-то друзья' 1995-го.
Не желая ни минуты сидеть сложа руки, Полсон продемонстрировала свои возможности в культовом сериале CBS 'Шериф из преисподней', играя столь полюбившуюся ей роль призрака Мэрилин Темпл, которая помогла брату выявить предательство зловещего шерифа, сыгранного актером Гэри Коулом. Созревшая для своего первого большого успеха на телевидении, Сара закинула удочку в океан кинематографа, достав улов в виде ведущей роли малобюджетной картины 'Левитация' 1997-го, истории о поиске молодой беременной женщины ее биологической матери.
Продолжая сохранять завидную трудоспособность, Сара попала в свой второй популярный романтический сериал, 'Джек и Джил'. В 2000-м Полсон пережила мощный всплеск в карьере, придя к режиссеру Нэнси Майерс в ее хитовую романтическую комедию 'Чего хотят женщины' и сыграв в ней секретаршу Мэла Гибсона.
Вслед за 'Джеком и Джил' актриса смогла доказать, что и новичок может прекрасно держаться в главной роли, заработав таковую в коротком ситкоме 'Leap of Faith'. Однако ретро-комедия в стиле 60-х годов 'К черту любовь' 2003-го с Рене Зеллвегер и Эваном МакГрегором, в которой Сара появилась в лице Викки Хиллер, своим печальным бокс-офисом подпортила настроение актрисе.
Отныне узнаваемая в лицо, но пока еще не по имени, Полсон застопорилась на пути к славе с ролью Лизы Паттерсон в провальном сериале ABC 'The D.A.', вслед за чем постепенно восстановила свое чутье на прекрасные культовые проекты. Так, актриса выиграла роль доктора Кэрон в полноэкранном спин-оффе фантастического сериала 'Светлячок', любимца молодой публики, получившего название 'Миссия 'Серенити' 2005-го.
Актрисе буквально не хватало одной хорошей роли, чтобы добраться до следующего уровня славы. Роль знаменитого фотографа и феминистки Бани Йегер в байопике 'Непристойная Бэтти Пейдж' не стала судьбоносной, да и сам фильм коммерчески не был успешен, так что, быть может, немного разочарованная Полсон вернулась в Бэрриморский театр, желая сменить темпы работы. Когда-то начиная здесь с позиции дублера, сейчас Сара находилась в самом центре внимания, играя Лору Вингфилд в возрожденной пьесе 'Стеклянный зверинец'.
Восторженные отзывы после 'Стеклянного зверинца' сменились ролью Пери в независимом фильме 'Гриффин и Феникс: На краю счастья' 2006-го, где Саре посчастливилось вновь работать с Амандой Пит, звездой 'Джека и Джил'.
Сара Полсон встречалась с актрисой Черри Джонс, в 2007-м напрямую заявив о своей однополой любви.