В школьные годы активно занимался спортом. Достиг значительных успехов в американском футболе и бейсболе, благодаря чему получил спортивную стипендию, позволившую ему поступить в престижный Колумбийский университет. Однако в скором времени занятия спортом наскучили Харрису, и уже в 1971 году, бросив учебу, он перебрался в Оклахому, где на тот момент проживали его родители.
Театром увлекся в университете Оклахомы, который также вскоре покидает, отправляясь на поиски славы в Лос-Анджелес. Высшее образование актер все-таки получил в Калифорнийском институте искусств, но это произошло гораздо позже.
Как и большинство состоявшихся голливудских актеров, первое время работает на телевидении с небольшими ролями в сериалах и малозаметных телефильмах. Первой работой в большом кино стала небольшая роль в триллере Майкла Крайтона «Кома» (1978). В последующие несколько лет играет несколько небольших ролей в низкобюджетных малозаметных картинах. Наиболее заметной работой в этот период была роль в исторической драме Филипа Кауфмана «Парни что надо» (1983). Отсутствие в эти годы серьезных ролей актер компенсировал участием в различных театральных постановках.
Значительный импульс карьере актера придала, блестяще сыгранная главная роль в фантастическом триллере Джеймса Кэмерона «Бездна» (1989). Роль в этой картине приносит актеру мировую известность и несколько приглашений в высокобюджетные проекты.
С тех пор снялся более чем в семидесяти картинах. За роли в четырех из них номинировался на «Оскар»: Аполлон 13 (1995), «Шоу Трумана» (1998), «Поллок» (2000) и «Часы» (2002). Однако это далеко не единственные достойные внимания картины с участием актера. В числе наиболее известных проектов с участием Харриса: «Нужные вещи» (1993), «Скала» (1996), «Мачеха» (1998), «Враг у ворот» (2001), «Игры разума» (2001), «Оправданная жестокость» (2005), «Сокровище нации: Книга Тайн» (2007).
С 1983 года женат на актрисе Эми Мэдиган, которая родила ему дочь Лили.